Palazzo Milesi è un edificio storico che risale al XVI secolo e si trova a Roma in Via della Maschera d’Oro n. 7, a pochi passi da Piazza San Simeone e dalla Fontana di Piazza San Simeone, nel rione Ponte.
Palazzo Milesi viene edificato dalla famiglia Milesi di origine bergamasca, più precisamente da Giovanni Giuseppe Milesi, uomo di lettere e studioso, il quale dopo essersi trasferito a Roma verso al fine del Quattrocento (con molta probabilità intorno al 1480), fa erigere il palazzo nei primi anni del Cinquecento. Con molta probabilità il palazzo attuale, a tre piani, è l’unione di due o più edifici separati, tutti di proprietà della famiglia Milesi.
La facciata esterna di Palazzo Milesi presenta una serie di affreschi a grisaille risalenti intorno al 1526 e raffiguranti scene tratte dalla mitologia e dalla storia antica come il ratto delle Sabine, le leggi di Numa Pompilio e la storia di Niobe della mitologia greca, realizzate dal pittore lombardo Polidoro Caldara, meglio conosciuto come Polidoro da Caravaggio, con la collaborazione del pittore toscano Maturino da Firenze su commissione di Giovanni Antonio Milesi.
In origine nella parte centrale della facciata era raffigurata a graffito una maschera d’oro realizzata nel 1576 dal pittore Cherubino Alberti, che oggi non è più visibile. Da tale immagine la Via ha preso il suo nome divenendo Via della Maschera d’Oro. Tutti disegni preparatori e i bozzetti degli affreschi sono custoditi nel Gabinetto Nazionale delle Stampe degli Uffizi a Firenze.
Accanto al Palazzo Milesi sorge il Palazzetto Istoriato del Lancelloti sito in Via della Maschera d’oro n. 5. Entrambi fanno parte degli edifici istoriati presenti nella città di Roma unitamente una una serie di Case e Palazzi che presentano le facciate esterne decorate con affreschi e graffiti, come il Palazzo Massimo Istoriato sito a Piazza de’ Massimi, una piccola e tranquilla piazzetta posta a ridosso della ben più celebre e rinomata Piazza Navona, nel rione Parione, il Palazzetto di Tizio di Spoleto all’angolo tra Piazza di Sant’Eustachio e Via della Palombella, nel rione Sant’Eustachio, Casa Cellini sita in Vicolo Cellini numero 31, nel rione Ponte, la Locanda dei tre Re sita in Via del Pellegrino n. 65 e la Casa XVI del Capitolo Vaticano sita in Via del Pellegrino n. 66-67, nel rione Parione, le Stalle del Palazzo Orsini Pio Righetti in Via del Biscione 89, nel rione Parione, il Palazzo del XVI secolo in Via dei Giubbonari al n. 47, nel rione Regole e il Palazzo Ricci sito in Piazza de’ Ricci, nel rione Regola.